Фармакотерапия атеросклероза: ограничения статинов и эволюция подходов к ингибированию PCSK9
АЛМАЗ ШАРМАН, профессор медицины
1. Недостижение целевых уровней ЛПНП на стандартной терапии и «остаточный» риск
Статины (высокоинтенсивные режимы аторвастатина/розувастатина) остаются терапией первой линии для снижения холестерина ЛПНП (ЛПНП-ХС) и риска атеротромботических событий. Однако в клинической практике значимая доля пациентов с высоким и очень высоким риском не достигает целевых уровней ЛПНП даже на максимально переносимых дозах статинов, нередко в комбинации с эзетимибом. Это поддерживает «остаточный» риск и определяет потребность в терапии, обеспечивающей более выраженное снижение ЛПНП и/или лучшую реализуемость на уровне популяции.
2. Ингибиторы PCSK9: биологическое обоснование и клинические эффекты
PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) является ключевым регулятором числа рецепторов ЛПНП (LDLR) на мембране гепатоцитов: связываясь с LDLR, PCSK9 направляет рецептор к внутриклеточной деградации, тем самым уменьшая рециркуляцию LDLR и снижая клиренс ЛПНП из плазмы. Следовательно, усиление активности PCSK9 ассоциировано с уменьшением числа активных LDLR и повышением циркулирующего ЛПНП, тогда как блокада PCSK9 приводит к увеличению количества функциональных рецепторов и снижению ЛПНП.
Клинические исследования продемонстрировали, что добавление ингибитора PCSK9 к фоновому лечению статинами обеспечивает выраженное дополнительное снижение ЛПНП и уменьшение частоты ишемических событий. В частности, в FOURIER применение эволокумаба у пациентов с клинически манифестным атеросклерозом на фоне статиновой терапии сопровождалось снижением частоты составной конечной точки и уменьшением риска событий порядка 15% в относительном выражении [1]. Аналогично, в ODYSSEY OUTCOMES у пациентов после ОКС алирокумаб снижал частоту ишемических событий по сравнению с плацебо на фоне интенсивной или максимально переносимой статиновой терапии [2].
3. Практические ограничения инъекционных ингибиторов PCSK9: доступность и приверженность
Несмотря на доказанную эффективность, моноклональные антитела к PCSK9 требуют регулярного подкожного введения (обычно каждые 2–4 недели), что формирует «инъекционный барьер» (поведенческий, организационный) и повышает вероятность прекращения лечения. Дополнительным ограничением выступает стоимость терапии: публично доступные источники указывают ориентировочную «листинговую» цену Repatha (эволокумаб) на уровне $572.70 в месяц (фактические расходы пациента зависят от страхового покрытия и программ поддержки) [3]. Эти факторы в совокупности уменьшают долю пациентов, которые реально получают и продолжают лечение после назначения.
4. Пероральные ингибиторы PCSK9: потенциальное снижение барьеров при сохранении мощности LDL-снижения
Появление пероральных ингибиторов PCSK9 рассматривается как перспективная стратегия, способная улучшить приверженность за счёт более простого режима приёма и потенциально расширить охват пациентов, требующих интенсификации липидснижения.
AZD0780 (AstraZeneca). В исследовании PURSUIT (фаза IIb) AZD0780, принимаемый 1 раз в сутки, обеспечивал выраженное снижение ЛПНП на фоне стандартной терапии статинами; для дозы 30 мг сообщалось снижение ЛПНП порядка 50.7% по сравнению с плацебо на 12-й неделе [4].
MK-0616 (Merck). В рандомизированном исследовании фазы 2b MK-0616 продемонстрировал дозозависимое снижение ЛПНП с максимальными плацебо-корригированными уменьшениями до ~60.9% в краткосрочной оценке и благоприятной переносимостью в рамках изученного периода [5].
NNC0385-0434 (Novo Nordisk). Для перорального ингибитора PCSK9 NNC0385-0434 в фазе 2 сообщалось о выраженном снижении ЛПНП и приемлемой переносимости; при этом дальнейшая разработка была прекращена по портфельным соображениям, что подчёркивает конкуренцию и стратегическую динамику в классе препаратов [6].
5. Значимость для клинической практики и требования к доказательной базе
С точки зрения клинической логики пероральные ингибиторы PCSK9 могут занять нишу у пациентов, не достигающих целевых уровней ЛПНП на оптимальной стандартной терапии, при условии подтверждения:
- долгосрочной безопасности в исследованиях фазы 3 с достаточной мощностью для выявления редких нежелательных явлений;
- влияния на клинические исходы (MACE), а не только на суррогатный показатель ЛПНП;
- преимуществ по приверженности и доступности в реальной практике.
Список источников
[1] American College of Cardiology (ACC). FOURIER: Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk. (Clinical trial summary / review). https://www.acc.org/latest-in-cardiology/clinical-trials/2017/03/16/00/46/fourier
[2] American College of Cardiology (ACC). ODYSSEY OUTCOMES: Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab. https://www.acc.org/latest-in-cardiology/clinical-trials/2018/03/09/08/02/odyssey-outcomes
[3] Drugs.com. How much does Repatha cost? (includes list price per month; updated 2025-04-30). https://www.drugs.com/medical-answers/repatha-cost-3002102/
[4] AstraZeneca. AZD0780, a novel oral PCSK9 inhibitor, demonstrated significant LDL cholesterol reduction in PURSUIT Phase IIb trial (press release; 2025-03-31).https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2025/azd0780-a-novel-oral-pcsk9-inhibitor-demonstrated-significant-ldl-cholesterol-ldl-c-reduc...
[5] Ballantyne CM, et al. Phase 2b Randomized Trial of the Oral PCSK9 Inhibitor MK-0616. Journal of the American College of Cardiology (JACC). 2023.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109723004126
[6] The Lancet Diabetes & Endocrinology. PCSK9 inhibition with orally administered NNC0385-0434 in hypercholesterolaemia: randomised, double-blind, placebo-controlled and active-controlled phase 2 trial (abstract). 2023.https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(23)00325-X/abstract
